タウとタウPET

• タウたんぱく質はMAPT遺伝子（染色体17）によりコード。
• 微小管の安定化に関与し、神経細胞に多く存在するが、アストロサイトやオリゴデンドロサイトにも微小ながら存在する。
• タウ自体は高い可溶性を示すが、過剰リン酸化により不溶性の線維となり、神経毒性を示す。
• このようなタウ病変はタウオパチー（AD、PSP、CBD、Pick病など）の病理学的特徴。
• 近年、PETと専用リガンドにより、生体内のタウ病変が可視化可能になっている。

I．タウPETリガンドの開発の歴史

• 1990年代：最初のタウPETリガンド 18F–FDDNP が登場。
  • タウ選択性が低く、現在は使われていない（タウPETとはみなされない）。
• 2013年以降：第一世代リガンドの登場
  • Flortaucipir（FTP, AV1451, T807）
  • 11C–PBB3
  • 18F–THKシリーズ（THK-5351, 5117, 5105, 523）
• 近年：第二世代リガンドが開発
  • 18F–MK–6240, 18F–PI–2620, 18F–PM–PBB3（APN1607）
  • 第一世代よりも高コントラスト

II．タウPETリガンドの特性と差異

• タウたんぱくには6種のアイソフォームがある。
  • 微小管との結合に関わる繰り返し配列で、3リピート（3R）型と4リピート（4R）型に分類。
• 疾患によってタウ病変を構成するアイソフォームが異なり、それがタウ病変の立体構造の違いや、リガンドごとのタウ病変に対する結合親和性に影響している。
• すなわちタウPETリガンドの種類によって、脳内タウ病変への結合親和性が異なる。
• 例えばFlortaucipir はADの評価には有効だが、非AD性タウオパチーには親和性が低い。

III．健常高齢者およびAlzheimer病のタウPET研究

• 健常高齢者でも側頭葉内側にタウ蓄積（PART）が見られる。
  • 蓄積は近時記憶の能力と相関。
• ADスペクトラムではMCIの時期から側頭葉にタウ集積が出現し、病期の進行に伴いタウの分布範囲と集積量も拡大する。そしてタウの分布は病理の進行様式と一致する。
• 臨床的多様性に応じた集積パターンも存在する。

IV．非Alzheimer病性タウオパチーのタウPET研究

• 多くのリガンドはADの可視化に適しているが、非AD性タウオパチーを可視化できるPETリガンドは少ない。
• 11C–PBB3 と 18F–PM–PBB3 は非AD性タウ病変にも有効であり、PSP、CBD、Pick病などで脳内タウ病変を可視化できる。
• 剖検による病理学的検討でも、高集積部位に一致して脳内タウ病変が認められた。
• アミロイドPETとタウPETを併用することで生前に背景病理をある程度推定することが可能。
• 基本的にタウ集積と脳萎縮・神経症状は一致し、集積量と重症度は相関。
• 18F–PM–PBB3 は特に高コントラストで個別診断も可能。

おわりに：今後の展望

• タウPETは精神神経疾患の病態解明に大きく貢献する。
• タウを標的とした創薬研究が進行中である。
• AD治療薬開発において、アミロイドPETと並ぶ基盤技術となる。
• タウPETにより適切な病期の被験者を選択した治験が進行中。
• 日本では臨床使用未承認だが、18F–PM–PBB3による試験が進行中。
• 近い将来、臨床現場での導入が期待される。

参考文献

• 島田 斉 「ゼロから学んで最先端まで理解するタウPETイメージング」 神経治療 39:598-602, 2022